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诱导多能干细胞:开启细胞治疗的新时代
发布时间:2021-01-13 06:08:23 浏览: 59次 来源:【jake推荐】 作者:-=Jake=-

近年来,细胞疗法一直是中外研究者关注的热点领域,也吸引了众多的资金和企业进入。目前,数十种细胞疗法产品已获准在全球市场上用于治疗各种疾病。

1细胞疗法的理想方法2019年初,美国FDA宣布了其未来细胞疗法的开发计划。 FDA预测,到2025年,该领域每年将批准10-20种新药[1]。根据全球市场情报机构Fiormarkets发布的报告,2017年全球细胞疗法技术市场约为112亿美元。 [2]在细胞疗法产品中,于2017年获准上市的CAR-T细胞产品Kymriah和Yescarta表现出极强的性能。免疫细胞疗法的临床疗效引起了人们的极大关注,人们对它能够完全治愈癌症寄予厚望。

CAR-T细胞产品的主要过程是从患者外周血中分离单核细胞,通过慢病毒激活CAR结构,然后将其返回给患者。这种方法在工业应用中有一定的局限性:

1.自用,每个集合只能由一个患者使用,不能大量生产。

2.生产准备和质量检查麻烦且成本高。 (CAR-T细胞疗法产品大约需要40万至50万美元。)

3.有限的细胞数量会影响临床应用。

4.细胞的转化效率低,转染效率约为30-50%;对于NK细胞,转染可能是更困难的技术要点。

5.通常,混合细胞产品在质量检查,安全性和临床应用方面存在某些挑战。未来更理想的细胞疗法应具有以下特点:

图1.理想的新一代细胞疗法的优势

2进入诱导多能干细胞的新时代

诱导多能干细胞(iPSC)可以产生理想细胞疗法的上述四个特征,这在近年来引起了很多关注,尤其是Fate Therapeutics的免疫细胞应用,这证明了iPSC在潜在的细胞治疗中具有潜在的重要作用。新一代细胞疗法。

iPSC的基本知识

2006年,日本京都大学山中伸弥(Shinya Yamanaka)的研究小组首次报道了诱导细胞多能干细胞的研究。

他们将四个转录因子基因Oct3 / 4,Sox2、c-Myc和Klf4克隆到病毒载体中,然后将其引入小鼠成纤维细胞,发现它们可以诱导它们转化为新细胞,是,诱导多能干细胞iPSC。 iPSC在形态多能干细胞,基因和蛋白质表达,表观遗传修饰状态,细胞增殖能力,胚状体和畸胎瘤形成能力以及分化能力方面与胚胎干细胞非常相似,并且具有与胚胎干细胞相同的应用潜力。 iPS技术推出仅五年后,就获得了2012年诺贝尔生理医学奖。

图2.诱导多能干细胞的过程

经过十多年的技术优化亚博全站 ,现在可以从多种体细胞(包括血液,尿液,皮肤等)诱导出iPSC。各种重编程技术之间的主要区别是:转录因子的选择和载体的使用。技术途径主要分为病毒转染,质粒电转化和小分子诱导。

图3.重编程感应技术的优缺点比较

iPSC独特的工业化优势

已经用于细胞治疗的干细胞主要是成体干细胞,胚胎干细胞(ESC)和iPSC。成年干细胞难以来源,难以在体外扩增,并且具有分化限制;胚胎干细胞具有最大的分化潜能,但受到伦理问题,个体差异,免疫排斥和其他问题的限制,因此开发和转化应用也受到某些限制。

与其他两种干细胞相比,iPSC具有以下优点:

图4.三种主要干细胞的优缺点比较

iPSC在CAR-NK中的优势

在早期应用中,iPSC具有iPSC分化效率低和残留致癌作用的安全问题。因此,在促进临床应用和适应症选择方面存在更大的局限性。随着iPS技术的不断发展,癌症治疗的应用取得了一定的突破。

在过去的两年中,Fate Therapeutics被批准用于iPSC制备的几种CAR-NK IND和CAR-T细胞疗法IND。由于患有晚期肿瘤的患者不太可能再次引起肿瘤,因此他们具有较强的承受安全风险的能力。因此,患者和医生越来越接受这项新技术。另一方面,iPSC可以为患者提供具有良好细胞均匀性的低成本细胞产品。因此,该方向具有较高的利润率,是iPSC更好的市场切入点。

Fate Therapeutics临床进展最快的产品系列是CAR-NK细胞。与T细胞相比,NK细胞更安全,可以用作异物。 iPSC生产的CAR-NK产品将进一步放大CAR-NK的优势并具有强大的市场竞争力:

1. CAR-NK安全有效,可以用作异物

细胞数据表明,iPSC分化的NK细胞具有相同的杀伤作用,因此有望在临床实践中具有一定程度的有效性。

效果好:根据NEJM在2020年发表的论文数据,在接受CAR-NK治疗的CD-19患者11例中,平均随访时间达到8个月,其中11例接受了8例治疗。有客观缓解的病例,客观缓解率高达73%。在这8例患者中,有7例完全缓解[3]。

良好的安全性:NK细胞不会产生CRS细胞因子风暴和神经毒性,因此它们比CAR-T安全。 CAR-NK的安全性已在多项临床研究中得到证实。

可用于异基因:在造血干细胞移植中,异基因NK细胞具有抗肿瘤活性,可用于血液系统恶性肿瘤。与T细胞相比,供体NK细胞更有利于移植治疗,并具有抗感染和减少癌症复发的优势,并且不会引起移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗肿瘤(GVT)作用。此外,由于NK细胞代谢迅速,因此不会长时间留在体内以引起随后的免疫反应。

Fate Therapeutics在iPSC分化的NK细胞和健康捐赠者提供的NK细胞之间进行了正面对比。数据表明,其FT500产品(i-NK)的杀伤能力比健康供体NK细胞更好(图5)。

图5. NK的杀伤力比较(来源:Fate Therapeutics官方网站)

2. iPSC可以大大降低CAR-NK的生产成本

从成本的角度来看,尽管从脐带血来源制备的通用CAR-NK细胞的生产成本已经低于CAR-T,但由于脐带血来源仍然有限,因此降低成本的程度将受到限制。 iPSC可以无限地扩增和分化,其诱导的NK细胞可以使成本最小化。 Fate Therapeutics的GMP生产数据显示,生产周期为44天,规模为300剂(FT500:iCAR-NK),每剂iCAR-NK细胞产品的成本约为3,000美元,出厂价大约是20,000至20,000美元。如果进一步扩大生产规模,则有望进一步降低成本,这与50万美元的CAR-T治疗费用形成鲜明对比。

3. iPSC制备的CAR-NK产品

通过基因修饰,iPSC可以添加CAR结构,或者添加不同甚至多个CAR靶标。转化完成后,下一步只需选择满足条件的iPSC,然后进行下游免疫细胞分化即可形成T细胞,NK细胞,巨噬细胞等。

从单个修饰的iPSC分化而来的细胞,理论上100%具有相同的修饰结构,只要分化成熟多能干细胞,最终产物将具有极高的均匀性。这不仅解决了CAR转染效率低,基因改造效率低的技术难题,而且在生产质量控制和临床应用上具有优势(图6)。

图6.iPSC的遗传修饰和分化过程(来源:Fate Therapeutics官方网站)

基因编辑技术使iPSC更加强大

如上所述,iPSC可以避免技术问题,例如基因修饰效率低下。因此,随着基因编辑工具的发展,iPSC的应用潜力更加突出[4]。以免疫细胞疗法为例,可以进行以下修改:

1)通用免疫细胞治疗产品的制备

敲除iPS细胞的TCR等基因。从iPSC分化出来的T细胞不仅避免了宿主对注入CAR-T细胞的免疫排斥真人游戏 ,而且还避免了异体T细胞对宿主器官(GVHD)的免疫攻击。 ),可用作通用电池产品。

Fate Therapeutics今年获得了首个被iPSC与美国FDA区别开的CAR-T产品的IND。仍有许多技术途径可以通过基因编辑来降低iPSC的免疫原性。 iPSC通用性的实现可以使其在更多的再生医学领域发挥作用。

2)基因编辑可以添加所需的CAR靶标

在iPSC中添加CD19、CD20、间皮素等单个或多个靶标可以提高免疫细胞的效力并降低癌症的复发率;

3)通过基因编辑修饰iPSC

通过校正基因的缺陷部分而分化为功能细胞。用于治疗由基因缺陷引起的疾病。相关研究有许多临床前试验(图7)。

图7.临床前研究的一部分

全世界处于IND阶段的3种iPSC产品

iPSC的临床应用才刚刚开始发展,而工业应用仍处于早期阶段。医学级的应用包括:疾病治疗,器官移植,生物修复等。它还可以从细胞中生产所需的产品银河体育 ,例如血小板。在临床应用方面,日本进展最快,应用方向最多,其次是美国和澳大利亚。

许多产品已进入临床或获得IND(图8)。常见的应用方向包括眼部退行性疾病(黄斑变性),神经退行性疾病(例如阿齐兹·海默氏病,帕金森氏病),癌症等。其他系统性疾病的发展方向,包括1型糖尿病,心力衰竭等。

图8.世界上一些iPSC公司的临床进展(奇迹之光分析)

除了上面提到的医疗级应用之外亚博代理 ,iPSC还逐渐出现在科学研究服务,新药筛选和消费级应用中(图9)。

图9.iPSC的潜在应用方向

4种诱导型多能干细胞产业发展的难点

iPSC行业发展的困难包括但不限于以下几个方面:

感应效率

iPSC诱导的效率需要满足临床需求,并且诱导的iPSC需要具有多能分化潜能。如果诱导效率过低,临床使用成本高,操作困难,缺乏iPSC干性导致分化潜能过低,那么iPSC的应用场景也将受到限制。

过程探索

大多数iPSC仍处于科学研究阶段。为了达到临床应用水平,需要探索相关技术并具有临床水平的细胞诱导,培养,生产,制备和其他硬件和软件的能力。如果需要将诸如基因编辑之类的技术结合起来,那么它还涉及病毒培养,转染和其他过程,这将进一步增加对工厂厂房,质量控制和人员培训的要求。

安全问题

由于尚未进行大规模临床试验,因此尚未验证iPSC的安全性。对安全性的主要关注是由iPSC残基引起的致瘤性,或诱导过程中iPSC产生的基因核型和基因稳定性问题。同时,iPSCs的免疫原性也是研究中的潜在问题。

市场与法规

iPSC的应用在市场和监管方面面临困难。尽管干细胞疗法现在需要严格遵守药物批准程序,但市场上仍存在未经批准的干细胞产品。根据2016年的数据,在美国有多达570家未经监管批准的诊所提供干细胞产品。因此,在监管水平和消费者教育方面,确保市场提供正式批准的干细胞治疗和产品对行业来说是一个重大挑战。

主要参考资料:

[1] FDA:美国和欧盟的细胞和基因疗法产品的市场准入[2]主要市场:按产品(消耗品,设备,软件),细胞类型(人类干细胞和分化动物)划分的全球细胞疗法技术市场),流程,最终用户,地区德甲竞猜 ,全球行业分析,市场规模,份额,增长,趋势和预测2018至2025 [3] New England Journal of Medicine 2020; 382:545-53 [4] Nature Reviews Drug Discovery 2020 ; 19:463–479

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